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人类与猕猴之间有93处关键结构差异，其中21处是首次发现，这些差异的发现，或可更好地揭示人类的独特之处，助力人类演化医学研究等发展。
猕猴属中的食蟹猴（Macaca fascicularis）和恒河猴（Macaca mulatta）是与人类遗传距离最近的非人灵长类实验动物，广泛应用于生物医学和人类演化研究。然而，猕猴属的遗传信息仍存在不完整的问题，这限制了科学家们对其演化机制和生物医学价值的深入研究。
北京时间2025年2月27日，上海交通大学毛亚飞课题组与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心/神经科学研究所孙强课题组合作，在国际学术期刊《自然》（Nature）上发表了题为《Integrated analysis of the complete sequence of a macaque genome》的文章。该研究首次完成了非人灵长类动物端粒到端粒完整基因组的组装，系统解析了猕猴属与人类基因组之间的大尺度差异，并阐明了结构变异如何通过重塑基因组三维结构调控脑细胞类型特异性的表达。
此外，研究还揭示了猕猴属种间分化的遗传特征，并通过生物化学实验等手段，解析了遗传变异如何导致蛋白质表达的变化。该研究不仅为人类演化医学研究提供了新的见解，也为非人灵长类动物在生物医学领域的应用奠定了重要的遗传基础。
首个非人灵长类完整参考基因组：补齐猕猴属遗传密码的“最后一块拼图”
如果把基因组比作一幅巨型拼图，那么传统测序技术就像用零碎的小图块（短片段）拼凑整幅画面——当遇到大面积的重复图案（如着丝粒、片段重复、回文序列等复杂结构）时，这些“拼图块”就难以准确定位，导致基因组图谱出现大量空白。这些空白区域并非“无用角落”，而是可能掌控染色体稳定、基因调控等关键功能的“控制区”。
为了攻克这个难题，研究团队找到了一位“完美模特”——食蟹猴的孤雌生殖干细胞。其基因组的两套遗传信息高度一致，就像复印了两份完全相同的书稿，极大简化了拼图难度。团队利用自主开发的基于特有标记的分型迭代替换局部组装工具，成功解决了现有组装软件未能或错误组装的上百个复杂结构区域，最终构建食蟹猴T2T基因组。该基因组达到了百万级的精准度，成为首个非人灵长类完整参考基因组，为人们深入理解复杂基因组区域提供了重要材料。
人类与猕猴的基因“折叠艺术”：为何人类更独特？
基因组的空间折叠如同精心设计的折纸艺术。染色体的倒位、易位等大尺度结构变异会重塑三维折叠模式，进而影响基因的“开关”状态。尽管这些变异被认为是物种演化的驱动力，但人类与猕猴等近亲灵长类间的复杂结构变异图谱及其功能影响，长期以来缺乏系统性证据。
研究发现，人类与猕猴之间有93处关键结构差异，其中21处是首次发现。例如，控制大脑谷氨酸代谢的FOLH1基因，人类比猕猴多了一个“备份”。但有趣的是，原始拷贝基因在人类大脑中几乎“静音”——因为进化过程中丢失了启动它的“开关按钮”，而另一个新产生的备份基因却因为基因组“折纸”结构的变化导致了不同的细胞表达类型改变。这种差异可能影响了人类神经系统的独特功能，甚至与智力障碍等疾病相关。这一研究为结构变异在演化过程中如何影响细胞类型特异性表达模式提供了新的见解，特别是在阐明谱系特异性表型的形成及人类疾病的发生机制解析上具有重要的科学意义。
人类和猕猴属的固定大尺度结构变异。本文图片均为 上海交通大学 供图
食蟹猴VS恒河猴：基因“剪辑师”如何造就不同物种？
食蟹猴和恒河猴这对“表兄弟”虽然同属猕猴家族，但在外貌、行为习惯甚至疾病抵抗力上都存在明显区别。科学家长期困惑于这些差异的遗传根源，而这一谜题也直接影响着它们在医学实验中的应用价值。近年来，基因表达的“剪辑师”——RNA剪接机制成为了破解谜题的关键线索。
研究团队精确解析了猕猴属的转录本剪接差异，共鉴定出110个种间差异的外显子跳过事件。最引人注目的是PNPO基因的5号外显子：食蟹猴的所有组织中都存在这段基因的“选择性跳过”现象，而恒河猴中则未见此现象。进一步研究发现，食蟹猴的5号外显子区域内存在一个特殊的C→A碱基变异，这种变异可能形成了新的典型剪接受体位点，就像在电影胶片上贴了一个“此处可剪”的标记。
为了验证这种基因剪辑对生理功能的影响，研究人员利用生物化学和分子生物学手段提示5号外显子缺失可能影响蛋白质稳定性或翻译效率。这种微小的代谢差异可能在进化过程中逐渐累积，最终形成了两个物种的生理分化。该发现为选择更精准的动物实验模型提供了分子层面的指导，特别是在涉及维生素代谢或神经系统药物的研发中具有重要意义。
猕猴属的RNA剪接。
该研究通过研发新型计算工具实现非人灵长类 T2T 完整基因组组装，系统阐明了猕猴属与人类在基因组结构层面的演化差异，不仅揭示了结构变异通过三维基因组重构调控和调控元件改变等影响基因表达的细胞类型特异性，还深入解析了猕猴属种间分化的遗传学基础，为猕猴生物医学模型奠定了坚实的遗传基础。同时，进一步深化了灵长类演化医学、生物医学模型和谱系特异性适应领域的研究。
